Mô hình 3D-QSAR CoMFA/CoMSIA trên tác dụng kháng nấm của các dẫn chất salicylamido thiazol và triazol

Đề tài do các tác giả Thái Khắc Minh và Trần Thanh Đạo (Bộ môn Hoá Dược - Khoa Dược ĐH Y Dược TP.HCM) thực hiện nghiên cứu mối liên hệ định lượng giữa cấu trúc không gian 3 chiều và hoạt tính kháng vi nấm Microsporum gypseum của dẫn chất salicylamido-thiazol và triazol (3D-QSAR) nhằm thiết kế ra những thuốc có tác dụng chọn lọc và kháng nấm mạnh hơn.

Nghiên cứu tiến hành xây dựng mô hình 3D-QSAR gồm các bước như chuẩn bị cơ sở dữ liệu (cấu trúc hoá học - 2D, hoạt tính sinh học), xây dựng cấu trúc 3D (tối thiểu hoá năng lượng, động lực học phân tử - MD), gióng hàng các cấu trúc 3D, tính toán giá trị tham số…
Theo đó, nghiên cứu 3D-QSAR trên hoạt tính kháng nấm Microsporum gypseum của dãy chất salicylamido thiazol và triazol được tiến hành dựa vào các phân tích CoMFA và CoMSIA. Tập hợp huấn luyện bao gồm 18 dẫn chất dùng để xây dựng các mô hình 3D-QSAR và tập hợp đánh giá gồm 5 dẫn chất. Các phân tử được gióng hàng bằng FlexS với phương pháp gióng hàng dựa vào cấu dạng khuôn mẫu của chất có hoạt tính sinh học cao nhất. Hệ số tương quan của các mô hình QSAR giữa hoạt tính kháng nấm và các tham số từ phân tích bình phương tối thiểu từng phần (PLS) cho kết quả tốt (q² = 0,60, r² = 0,89 cho phân tích CoMFA và q² = 0,50-0,57, r² = 0,88-0,93 cho phân tích CoMSIA).
Dựa vào mô hình 3D-QSAR CoMFA và CoMSIA, các yếu tố chi phối đến hoạt tính kháng nấm bao gồm lập thể, tĩnh điện, kỵ nước và khả năng cho, nhận liên kết hydro cũng như sự phân bố của chúng trong không gian 3 chiều được phân tích một cách hợp lý. Mô hình 3D-QSAR tốt nhất thu được khi sử dụng phân tích bình phương tối thiểu từng phần (PLS) trên cả 5 thông số tính toán từ phân tích CoMSIA là lập thể, tĩnh điện, kỵ nước và khả năng cho, nhận liên kết hydro. Mô hình này được ứng dụng để dự đoán hoạt tính kháng nấm của các dẫn chất còn lại và các dẫn chất được thiết kế trên máy tính. Phân tích từ bản đồ phân bố của các yếu tố trong mô hình 3D-QSAR cũng như phân phối của các yếu tố này cho thấy yếu tố quan trọng chi phối đến hoạt tính kháng nấm của nhóm dẫn chất này là khả năng kỵ nước và khả năng nhận liên kết hydro.
Phân tích CoMFA và CoMSIA cho thấy sự hiện diện của nhóm thế chiếm nhiều vị trí không gian lân cận dị vòng thiazol và triazol sẽ làm giảm hoạt tính kháng nấm. Sự hiện diện của dây nối kỵ nước giữa vòng aryl và thiazol hay triazol sẽ tăng cường tác động. Nhóm thế có khả năng cho liên kết hydro tại vị trí nhóm thế X₁ sẽ tăng cường hoạt tính sinh học. Sự hiện diện của nhóm thế chiếm nhiều thể tích không gian và nhóm thế nhận liên kết hydro ở X₃ báo hiệu cho một chất kém hoạt tính kháng nấm. Cùng với mô hình dự đoán hoạt tính kháng nấm 3D-QSAR, kết quả phân tích này rất hữu ích trong việc thiết kế ra các phân tử có hoạt tính sinh học tốt hơn.